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关于奥希替尼

通用名称:奥希替尼
甲磺酸奥希替尼片 (AZD9291)
原生产厂商:英国阿斯利康公司
仿制药:孟加拉 INCEPTA制药厂 奥希替尼
适应症:适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

友情提示

印度奥希替尼仅为受经济能力限制的患者使用的替代药品,经济条件允许的情况下尽可能使用英国阿斯利康公司所生产的奥希替尼药品为最佳选择。

PD-1治疗后的奥希替尼(AZD9291)复敏案例

对于靶向药物奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)的关键核心地位,怎么说都不为过,这个药物像是EGFR靶点的肺腺癌患者的最后一道防线,但是不管我们怎么样小心和祷告,总是避免不了耐药的问题。

我一直在倡导以进化的思维理解和认识肿瘤,也通过以进化的策略来使用各自治疗措施,如靶向药物、免疫药物如PD-1、传统的放化疗等等,如何通过恰当的组合和顺序使用这些治疗措施,达到患者的生存获益最好?

今天我给大家带来的一个比较特殊的案例,希望这个案例能给广大的病友一些启示和思考。

间质性肺炎之后还能用靶向药物吗?

这个38岁的女性非小细胞肺癌患者具有EGFR基因的L858R敏感突变,同时具有T790M突变,使用第三代EGFR靶向药物奥希替尼治疗后,出现了间质性肺炎,后来患者使用了PD-1药物纳武单抗(Nivolumab)。靶向药物诱导的间质性肺炎再使用PD-1是很危险的,但是这个文献的报道是,使用纳武单抗治疗之后,患者重新使用奥希替尼有效,也就是复敏了。这里您可能有了几个问题?

是否这个患者出现间质性肺炎的时候,已经奥希替尼耐药了?

EGFR突变的患者不是不能使用PD-1吗?为何这个患者使用有效。

PD-1使用之后,奥希替尼复敏的证据是什么?

这些问题,我们一起来具体看一下这个文献报道的案例。

患者的治疗经历

患者是一名38岁的女性,不吸烟,2014年12月注意到肩痛及呼吸困难,2015年1月在医院检查确诊为IV期肺腺癌,基因突变检测结果表明是EGFR基因的21外显子L858R敏感突变。使用贝伐单抗和厄洛替尼(特罗凯)进行治疗,然后接受培美曲塞联合卡铂的化疗。

2016年2月,使用PD-1药物纳武单抗,计量为3mg/kg,2周一个治疗周期,循环治疗4个疗程。但是没有显示出显著的疗效。经CT引导的穿刺活检基因检测发现除了L858R突变之外,另外基因检测还发现了T790M突变。也就是第一代靶向药物比较经典的EGFR基因的T790M耐药突变,该突变可以使用的药物为奥希替尼,也就是泰瑞沙。

由此可见,启动免疫治疗之前,应该先明确耐药原因,而不是想当然的做出选择。

2016年4月,由于肿瘤开始出现快速进展,因此这个疗程的PD-1药物纳武单抗治疗后8天,由于2月份患者基因检测结果发现了EGFR基因的T790M突变,因此患者就开始使用第三代EGFR TKI,即奥希替尼治疗,计量为每天80mg。

开始奥希替尼治疗后的31天,也就是一个月之后,患者主诉低烧、呼吸短促、血氧低等,胸部影像学检查发现奥希替尼具有较好的抗肿瘤效果,右侧增厚的胸膜和胸腔积液都得到了改善。但是由于考虑到奥希替尼诱导的间质性肺炎,因此患者终止了奥希替尼的使用。【注:奥希替尼的说明书中也有风险提示:仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者,排除ILD,在对这些症状查找病因时,应暂停本品的用药,如果确诊为ILD,则应永久停用本品,并采取必要的治疗措施。】

由此可见,有明确EGFR靶点的患者,靶向治疗的效果是非常显著的,但是同时也要提防药物引起的副反应。

奥希替尼停药一周之后,患者症状逐渐得到缓解,考虑到奥希替尼良好的疗效,患者重新使用了奥希替尼治疗。但是奥希替尼恢复使用后一周,患者症状恶化,胸部CT等检查显示肿瘤缩小,但是出现了严重的间质性肺炎。经过一个系列检查,推测是奥希替尼引发的间质性肺炎。

奥希替尼停用之后,在没有使用类固醇的情况下,双侧肺部的症状和阴影逐渐减少,这也进一步坚持了,间质性肺炎是奥希替尼的原因。停用奥希替尼两个月之后,胸部CT显示双侧弥漫性、微弱的磨玻璃不透明度完全消失,但是右侧胸膜增厚,肿瘤进展。

2016年8月,患者使用多西他赛联合雷莫芦单抗(10mg/kg),进行了4个疗程的化疗,然后进行吉西他滨的单药2个疗程的治疗。然而并没有在这些传统的化疗中获得明显的治疗效果。肿瘤引发的疼痛加剧,盐酸羟考酮不能获得控制。因此需要在慎重考虑到奥希替尼重新使用的潜在获益,以及可能再次带来的间质性肺炎风险。

获得家属知情同意之后,奥希替尼重新启用,计量为每天80mg,一周以后患者症状得到了缓解。右侧肿瘤病灶开始缩小,奥希替尼治疗3个月以后,影像学检查显示胸膜处的肿瘤病灶获得了缓解,且没有任何迹象表明是奥希替尼诱导的间质性肺炎(ILD)。目前患者继续使用奥希替尼治疗。

PD-1和奥希替尼联用的风险

这是一篇2017年8月份发布的一篇文献,也是奥希替尼引发的间质性肺炎的第一例报道,奥希替尼引发的间质性肺炎(ILD)的概率为3%,其中1%的病历中可以观察到5级的症状。然而PD-1诱导的肺毒性概率达到了9%,其中2%的情况会达到5级。最近的报道奥希替尼联合PD-L1单抗Durvalumab的间质性肺毒性达到了38%,因此PD-1治疗可能会增强靶向药物诱发的间质性肺病。

本文中的案例,纳武单抗治疗后一周就启用奥希替尼,这其实是一个极具风险的因素,也可能奥希替尼引发的间质性肺病是与这个有关的。即在PD-1治疗之后,很快再次启动EGFR-TKI,可能会增加患者的间质性肺炎的风险。

我们现在来回顾看最开始我们所提出的那三个问题。

奥希替尼停用之前,是没有耐药的,而且患者的治疗效果很好,停药的原因是严重的间质性肺炎。

患者在2015年1月使用厄洛替尼治疗,在2016年2月使用PD-1纳武单抗治疗,推测可能的原因是没有基因检测T790M的询证医学证据,而且4个疗程的PD-1治疗没有显示出疗效,反而为后续奥希替尼使用,引发间质性肺炎埋下了可能的隐患。

奥希替尼重新使用之后,如何评估疗效,看的CT影像学证据,病灶严重缩小,而且没有显示出再次引发间质性肺炎。

由此可见,任何治疗方案调整前,都必须采取合适的检测手段,做到对病情的知己知彼,以免走弯路浪费最好的治疗时机并且引起本可避免的副反应。同时,明确EGFR靶点的患者,靶向治疗的效果是非常显著的,不是必须追求免疫治疗。

这里着重提醒广大病友,药物其实就是那么多,用药如用兵,很多时候一不小心,会导致整个治疗的被动。通过本文,一定要注意免疫治疗药物PD-1和EGFR-TKI的联合,可能会增加间质性肺炎的风险。

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